شبیه سازی دینامیک مولکولی اتصال داروهای ضد ام اس وحشی و جهش یافته کلادریبین وفینگولیمود به ژن مهار کننده سرطان (p53) به منظور پیشگویی رفتار سرطان زایی آن ها

چکیده کلادریبین و فینگولیمود از جمله جدیدترین داروهایی هستند که برای درمان بیماری ام اس موثرند. این دو دارو می توانند به صورت نادر سرطان ایجاد کنند که ازجمله آنها می توان به سرطان پوست اشاره کرد. به علت وجود حلقه آروماتیک، به نظر می رسد این داروها به شیار کوچک dna متصل و با تغییر شکل ساختار و یا ایجاد ممانعت برای عوامل رونویسی موجبات ایجاد سرطان را فراهم آورند. راه انداز ژن p53 یکی از مهم ترین ژن هایی است که رونویسی از آن برای ممانعت از سرطان باید بطور مداوم ادامه داشته باشد. همچنین، اگزون هشت ژن p53 منطقه پر جهش این ژن است و در بیش از پنجاه درصد سرطان ها دخالت دارد. نحوه اتصال کلادریبین و فینگولیمود طبیعی و تغییر یافته ابتدا با روش داکینگ و سپس شبیه سازی دینامیک مولکولی بررسی شد و سپس انرژی آزاد اتصال آنها به این دو منطقه از ژن p53 به کمک روش lie محاسبه شد. نتایج نشان داد که هر دو دارو به شیار کوچک راه انداز و اگزون هشت ژن p53 متصل می شوند، اما ساختار dna را تغییر نمی دهند، بنابراین ساز و کار اثر این داروها احتمالا" از طریق اتصال به شیار کوچک dna می باشد. این دو دارو به دلیل ایجاد ممانعت برای عوامل رونویسی، می توانند از رونویسی ژن p53 جلوگیری و سرطان را ایجاد کنند. همچنین نتایج نشان داد اتصال کلادریبین بیشتر از طریق واندروالسی (آبگریز) و اتصال فینگولیمود بیشتر از طریق الکترواستاتیک می باشد. انرژی آزاد اتصال فینگولیمود به راه-انداز و اگزون هشت نسبت به کلادریبین منفی تر و اتصال آن محکم تر و در نتیجه سرطان زاتر است. برای کاهش اثر سرطان زایی این داروها در آن ها تغییر ایجاد و مطالعات قبلی را تکرار کردیم. برای تغییر در کلادریبین گروه هیدروکسیل (oh) روی کربن /3 قند ریبوز را به گروه متیل (ch3) تبدیل کردیم و برای تعییر در فینگولیمود، چهار گروه ch2از طول زنجیره آلیفاتیک آن (r) کم کردیم. مطالعات نشان داد که پس از ایجاد تغییر در فینگولیمود، انرژی آزاد اتصال آن افزایش یافته و در نتیجه از قدرت اتصال و سرطان زایی آن کاسته شده و تغییر ایجاد شده مطلوب بوده است .لازم به ذکر است اتصال فینگولیمود تغییر یافته بیشتر از طریق واندروالسی می باشد. این درحالی است که تغییر ایجاد شده در کلادریبین مطلوب نبود زیرا انرژی آزاد اتصال را کاهش و قدرت اتصال را افزایش داد و در نتیجه احتمال سرطان زایی را بالا برد. اتصال کلادریبین تغییر یافته بیشتر از طریق واندروالسی می باشد. کلمات کلیدی: کلادریبین، فینگولیمود، شبیه سازی دینامیک مولکولی، انرژی آزاد اتصال